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domingo, 19 de junho de 2011

Falsos Positivos e Falsos Negativos

Exame laboratorial é bastante confiável. Certo? Nem sempre...

O campo agora é o da Medicina. Como se sabe, pode haver dois tipos de erro em exames laboratoriais: o “falso positivo”, quando o resultado é positivo mas o paciente não possui a doença, e o “falso negativo”, quando o indivíduo é portador da doença mas ela não é detectada no exame. Mostrarei neste post como, em doenças graves e de menor freqüência na população, o índice declarado de acerto de um determinado exame pode ser extremamente enganoso ao se avaliar a probabilidade de um resultado positivo estar correto. Ilustrarei a análise com uma possível aplicação prática na avaliação de resultados positivos de HIV em testes em gestantes no Brasil.

Inicialmente, considero uma situação hipotética de uma doença cuja prevalência (índice de infecção) na população é de 1% e cujos pacientes que realizarão o exame são escolhidos de forma aleatória, de forma que o exame não é exclusivo para as pessoas que desconfiam portar a doença. Os índices de acerto de um exame em pessoas doentes ou saudáveis são denominados, em Estatística Médica, de sensibilidade e especificidade do teste, respectivamente, termos que utilizarei de forma recorrente neste texto. Assumirei inicialmente os seguintes valores para estes índices:

Probabilidade de o exame dar positivo para pessoas que têm a doença
(sensibilidade do teste)
95%
Probabilidade de o exame dar negativo para pessoas que não têm a doença (especificidade do teste)
95%


Na prática, uma pessoa que realiza um exame não sabe se tem a doença, pois é justamente para obter essa informação que o exame é feito. Portanto, o que ela de fato deve avaliar, após receber o resultado do exame, é um das duas questões abaixo, conforme o caso:

(a) qual a probabilidade de eu realmente ter a doença se o resultado do exame foi positivo?
  (valor de predição positiva do teste, conhecido pela sigla VPP)

(b) qual a probabilidade de eu realmente não ter a doença se o resultado do exame foi negativo?
  (valor de predição negativa do teste, conhecido pela sigla VPN)

Avaliarei inicialmente a questão (a), que é a de maior relevância. Pode parecer assustador, mas o VPP do exame considerado no exemplo é de apenas 16,10%. Ou seja, apesar dos elevados índices de acerto do exame tanto em pessoas doentes como em pessoas saudáveis (95%), a chance de a pessoa ser saudável no caso de um resultado positivo é mais de 5 vezes maior do que a chance de ela estar doente (os cálculos são detalhados no apêndice desse texto). Como isto é possível?

O ponto crucial que influencia esse resultado é a prevalência muito baixa da doença. Considere um conjunto total de 10.000 pessoas realizando esse exame. Como 1% da população tem a doença, então, nesse conjunto, haverá em média 100 pessoas doentes e 9.900 pessoas saudáveis. Considerando o índice assumido de 95% de acerto em ambos os grupos, das 100 pessoas doentes, em média 95 receberão um resultado positivo e 5 receberão um resultado negativo. De forma análoga, 95% das 9.900 pessoas saudáveis (9405 pessoas) receberão um resultado negativo, e os 5% restantes (495 pessoas) receberão um resultado positivo. Portanto, desse conjunto total de 10.000 pessoas, haverá, em média, 590 resultados positivos (95 provenientes das pessoas doentes e 495 provenientes das pessoas saudáveis), sendo que apenas 16,10% destes resultados (95/590) correspondem a pessoas que estão de fato doentes.

Já quando o resultado do teste é negativo, a probabilidade da pessoa de fato não ter a doença (VPN) é de 99,95%, valor que também surpreende, mas desta vez por ser razoavelmente maior do que os valores de sensibilidade e especificidade do teste. A lógica agora é oposta: a baixa prevalência da doença atua a favor da confiabilidade do teste no caso de um resultado negativo.

Voltando à questão (a), o resultado mostra claramente porque um teste que é aplicado em doenças de baixa prevalência – e que, em geral, costumam ser graves – necessita ter um índice de acerto elevadíssimo, principalmente em pessoas saudáveis, para que um resultado positivo seja confiável. Para melhorar o índice VPP do teste, podem-se realizar dois procedimentos, que não são concorrentes:

1) Investir na melhoria dos índices de sensibilidade e especificidade do teste

Realizei uma análise variando, isoladamente, a sensibilidade e especificidade do teste, que são os seus índices de acerto quando aplicados a pessoas doentes e saudáveis, respectivamente. Em cada caso, considerei uma melhora gradativa em um dos índices, enquanto o outro se manteve no mesmo valor adotado anteriormente, de 95%. Os novos resultados de VPP (probabilidade de estar realmente doente em caso de resultado positivo) em função da melhora na acurácia do teste em cada uma dessas situações são mostrados na tabela abaixo:


É interessante observar que uma melhora apenas no índice de acerto para as pessoas doentes (sensibilidade do teste) não tem efeito quase nenhum na melhora do VPP. Na verdade, o problema maior está no índice de erro do teste quando aplicado a pessoas saudáveis, pelo fato de que a maioria da população NÃO tem a doença. Como mostrado na linha tracejada em preto na figura, para atingir níveis de confiança elevados (os tão famosos 95% em Estatística) é preciso ter um índice de acerto em pessoas saudáveis (especificidade do teste) em torno de 99,95%.

2) Realizar testes adicionais (“contraprovas”)

Talvez fosse interessante realizar outro tipo de teste para os pacientes cujo resultado tivessem sido positivo, pois a falha do teste pode não ter sido aleatória, mas sim causada por alguma característica do indivíduo que prejudica a realização deste teste em particular. Entretanto, considerarei que a falha foi “casual” e que o mesmo teste pode ser realizado repetidamente no paciente sob condições idênticas, tendo os mesmos índices de sensibilidade e especificidade considerados na primeira realização do teste.

O cálculo do VPP dos testes subsequentes deve ser feito levando-se em consideração a informação sobre o resultado dos testes anteriores, que indicarão novas probabilidades estimadas da pessoa ter a doença, antes de realizar o teste. Por exemplo, na avaliação do resultado do primeiro teste, considerei que a probabilidade da pessoa ter a doença antes do teste era de 1%, referente ao índice de prevalência da doença. No entanto, após um primeiro resultado positivo, a expectativa de que a pessoa esteja doente antes da realização do segundo teste é de 16,10%, referente ao cálculo do VPP do primeiro teste.

Na hipótese de ocorrerem sucessivos resultados positivos, as probabilidades de a pessoa ter a doença em cada caso são indicadas na tabela abaixo. Como se observa, a ocorrência de 3 testes positivos já seria suficiente para que o resultado fosse bem mais confiável.

Probabilidade de a pessoa ter a doença quando todos os resultados são positivos, no caso-exemplo
(prevalência de 1% e índices de sensibilidade e especificidade de 95%)
1 teste
2 testes
3 testes
4 testes
5 testes
16,10%
78,48%
98,57%
99,92%
99,996%


Aplicação prática

Um estudo realizado em 2005 nos Estados Unidos2 reportou que, em 752 laboratórios americanos, o método padrão na época para detecção de HIV-1 apresentou um índice de sensibilidade de 99,7% e um índice de especificidade de 98,5%. Com esses dados, a análise apresentada neste post poderia ser aplicada para avaliar o resultado desse teste em gestantes no Brasil, onde a prevalência desse tipo de infecção é de apenas 0,4%, segundo dados do Boletim Epidemiológico de 2010, emitido pelo Ministério da Saúde.3 Ressalta-se que, como o teste de HIV é obrigatório durante o acompanhamento pré-natal, todas as mulheres devem fazê-lo, e não apenas as que desconfiam serem portadoras da doença. Esta hipótese de aleatoriedade na condição da pessoa que faz o teste é fundamental, caso contrário não seria razoável supor que a probabilidade da pessoa ter a doença antes do primeiro teste seja igual à prevalência da doença.

Neste caso prático, seriam obtidas as seguintes probabilidades de a gestante estar infectada, após a realização do exame:

Se o 1º teste for positivo: 21,1%
Se o 1º e 2º testes forem positivos:  94,6 %
Se o 1º, 2º e 3º testes forem positivos: 99,9 %

Estes números mostram a importância de realização da contraprova. Um laboratório jamais deveria divulgar ao paciente o resultado de um exame de uma doença grave e de baixa prevalência na população sem que houvesse uma segunda ou até mesmo uma terceira prova. Por sua vez, o paciente deve sempre tomar a iniciativa de realizar exames adicionais, caso o resultado de um primeiro exame seja positivo. Lembro que, há algum tempo, o procedimento padrão na rede pública na presença de um resultado positivo de HIV é o de realizar um novo exame utilizando um método alternativo, mais caro.


Cálculo da Probabilidade para o caso exemplo:

1) Para avaliação do VPP do teste, a seguinte probabilidade condicionada deve ser calculada:

Pr (pessoa estar doente çresultado ser positivo) =
= Pr (pessoa estar doente Ç Resultado ser positivo)  / Pr (resultado positivo)
= (0,01 ´ 0,95) / (0,01 ´ 0,95 + 0,99 ´ 0,05)  =   0,1610 (ou 16,10%)

onde, no denominador, somam-se as probabilidades de resultado positivo nas duas situações mutuamente excludentes: pessoas doentes e pessoas saudáveis.

Para o cálculo do VPN, o raciocínio é análogo:

Pr (pessoa ser saudável çresultado ser negativo) =
= Pr (Pessoa ser saudável Ç Resultado ser negativo)  / Pr (Resultado ser negativo)
=   (0,99 ´ 0,95) / (0,01 ´ 0,05 + 0,99 ´ 0,95)  =   0,9995 (ou 99,95%)
                                                            
O cálculo para o 2º, 3º e demais testes em seqüência segue o mesmo conceito, porém substituem-se as probabilidades originais de estar doente e saudável (0,01 e 0,99, obtidas dos índices de prevalência da doença) pelas probabilidades obtidas após o teste anterior. Por exemplo, para o segundo teste, utilizam-se os valores de 0,161 e 0,839 para essas probabilidades.

2) Estudo reproduzido na Wikipedia e publicado originalmente em 2005 na revista Annals of Internal Medicine, sob o título "Screening for HIV: a review of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force" (http://www.annals.org/content/143/1/55).


17 comentários:

  1. Muito bom. Descobri seu blog hoje e vou virar leitor assíduo.

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  2. Obrigado! Espero que goste dos outros posts..

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  3. Sensacional. Difícil foi tentar explicar aos outros não sendo matemático.

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  4. muito bom o post!!!!
    parabéns!

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  5. Parabéns belo seu blog e pelos excelentes posts. Gosto de estudar probabilidades e estatísticas principalmente para loterias. André, só conheci seu blog hoje, mas irei ler todos os seus posts. Parabéns.

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  6. Parabéns , ótima forma de abordar o assunto !!
    Mas tenho uma dúvida referente ás vitaminas (C) e ácido cítrico (limão) , isso pode alterar o resultado ? Fiz teste em Posto de Saúde e deu "Não reagente" , posso confiar ?!Obs: estava tomando até um dia antes do teste . Grato !

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  7. Fiz um teste e o primeiro deu positivo teste laboratorial e o segundo foi teste rápido e deu negativo e agora? Qual o certo

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  8. Fiz um teste e o primeiro deu positivo teste laboratorial e o segundo foi teste rápido e deu negativo e agora? Qual o certo

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    1. Olá, Rick, pelo que já lí muito, o infectologista dizem que neste caso, pede para aguardar 30 dias e repetir o exeme.

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    2. Esqueci de dizer, se ha 30 dias dé negativo, é certo que voce nao esta com o virus. um abraço.

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  9. olá, estou vivendo o mesmo drama, fiz um teste e deu positivo, agora vou fazer outro, estou nervosa, e espero que seja negativo.

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    1. fiz um no posto deu positivo a enfermeira pediu para que fizesse outro na mesmo hora e deu negativo agora fiz o de sangue estou 3 dias sem dormir ;( ate o resultado sair!

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    2. ola
      VC nao esta sozinha nessa angustia, eu estou passando por isso e o mais dificil é esperar para fazer o teste, o exame tem que ser feito até 90 dias (3 meses) para confirmar.

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  10. Na minha gestacao fiz o primeiro teste rapido deu indeterminado e fiz mais 2 rapidos deram positivos

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